UBE3A, un gène inattendu impliqué dans le syndrome d'Angelman

Par Simone Gilgenkrantz
Article publié dans Médecine / science de mai 1997

Les syndromes de Prader-Wili et d'Angelman sont associés à la région chromosomique 15q11-12 soumise à l'empreinte parentale et explorée de façon intensive depuis plusieurs années. La cartographie physique de cette région fut d'autant plus facile que, dans 70 % des cas, la mutation correspond à une délétion interstitielle. Dans une même famille, celle-ci peut indifféremment être responsable de la naissance d'un enfant atteint du syndrome de Prader-Willi si elle est héritée du père, ou d'en enfant atteint du syndrome d'Angelman si elle est portée par le chromosome 15 maternel. Ces syndromes apparaissent ainsi de façon "alternative" parce que la délétion1 est suffisamment étendue pour emporter à la fois la région contenant le(s) gène(s) de Prader-Willi et celle, plus distale, du syndrome d'Angelman.

Pour le syndrome de Prader-Willi, les gènes candidats soumis à empreinte et exprimés uniquement dans le chromosome paternel ne manquent pas, le favori étant le gène SNRPN dont le rôle exact reste encore à définir. En revanche, dans la région du syndrome d'Angelman, la candidature du seul gène localisé dans la plus petite région commune, UBE3A, n'avait pas été retenue, pour l'excellente raison qu'il échappe à l'empreinte et s'exprime de façon biallélique.

Deux équipes américaines viennent simultanément de démontrer qu'on avait eu tort de rejeter ce gène et qu'il est bel et bien en cause dans le syndrome d'Angelman. Le premier élément déterminant fut la découverte d'un point de cassure situé dans le gène UBE3A, chez une fille atteinte d'un syndrome d'Angelman et ayant reçu de sa mère un chromosome 15 porteur d'une inversion paracentrique équilibrée. En l'absence de tout autre remaniement, la rupture du gène UBE3A semblait donc, dans ce cas, responsable de la maladie.

Mais, pour le prouver, encore fallait-il démontrer que ce gène était muté dans les rares cas de syndromes d'Angelman qui n'ont ni délétion, ni disomie uni parentale, ni anomalie de la méthylation et qui doivent donc résulter d'une mutation.

Effectivement, six mutations intra géniques viennent d'être décelées, qui peuvent toutes entraîner une perte de fonction du produit du gène. Comment alors expliquer l'absence d'empreinte à laquelle il était logique de s'attendre dans cette maladie qui n'est transmise que par une lésion du chromosome maternel ?

On savait que l'empreinte parentale d'un gène pouvait être limitée à une espèce, à un tissu, à un stade du développement ou dépendre d'un promoteur ou d'un épis sage alternatif. On dispose du reste d'un parfait exemple : celui du gène IGF2 (insulin growth factor) pour lequel de nombreux mécanismes d'empreinte furent décrits.

Mais par quel mécanisme le gène UBE3A peut-il entraîner ce sévère retard mental qui est l'élément majeur du syndrome d'Angelman ? Le produit du gène UBE3A fut d'abord identifié dans un complexe avec la protéine E6, produite par certains papillomavirus, d'où son nom initial E6-AP (protéine associée à E6). Le complexe E6-AP / UBE3A fait partie des ubiquitine-protéines ligases possédant un domaine hect (homologue du domaine carboxy-terminal E6-AP). Il est impliqué dans le catabolisme protéique intracellulaire, passant par le transfert d'ubiquitine de la protéine E1 vers les protéines E2 et E3 qui ont des fonctions de reconnaissance et de couplage spécifiques de certains substrats.

Chez la drosophile, on savait que la voie protéique de l'ubiquitine jouait un rôle au cours du développement du système nerveux : la mutation Bendless, affectant une enzyme de conjugaison de l'ubiquitine, entraîne en effet des anomalies dans l'orientation des axones et la formation des synapses de certains neurones. De plus, une expression très forte du transcrit UBE3A a été observée dans le cerveau fœtal.

Il est donc possible que l'absence, ou les mutations de UBE3A, entraîne un défaut dans la dégradation d'une protéine au cours du développement cérébral. Pour aller encore plus avant, dans les hypothèses, le gène maternel pourrait jouer un rôle particulier dans certains tissus et à un moment donné du développement. La même mutation sur le gène paternel pourrait donner une anomalie récessive, sans retentissement sur le phénotype. Si elle existait à l'état homozygote, elle devrait produire un phénotype différent du syndrome d'Angelman (observation hautement improbable en pathologie humaine, mais éventuellement réalisable sur un modèle animal par invalidation du gène et transmission à la descendance).

La découverte de l'implication d'UBE3A, dans le syndrome d'Angelman, est inattendue et importante à bien des égards. Elle démontre que l'empreinte parentale chez l'homme peut encore nous réserver des surprises et révèle le rôle encore peu connu, mais probablement plein d'avenir, de l'ubiquitinylation dans le développement cérébral et les fonctions neurologiques chez l'homme.