Le comportement des SA est très caractéristique. Il est marqué tout d'abord par des problèmes de nutrition et un sommeil agité et très perturbé pendant l'enfance. Beaucoup d'enfants Angelman peuvent ne dormir que 4 à 6 heures par nuit, cependant, ces problèmes décroissent généralement à l'adolescence.

Ils sont joyeux, sociables et ont tendance à rire sans raison particulière. Leur capacité d'attention est très limitée et ils sont souvent hyperactifs. Ils ont une très grande difficulté à gérér leurs émotions (passent du rire aux pleurs en un instant). Ils apprécient tout particulièrement l'eau, les animaux, les photos, les miroirs, les reflets, la télévision, les ballons, les jouets musicaux ou lumineux. Ils ont souvent tendance à tirer les cheveux, mordre, baver et mettre en bouche toute sorte de choses. Tous ces problèmes peuvent être résolus avec de la patience.

Ils sont également très obstinés. Leur curiosité peut souvent se révéler dangereuse dans la cuisine ou hors de la maison.

Les premiers mois l'enfant rencontre des difficultés de succion associées à des régurgitations fréquentes et conséquentes.

De 6 à 12 mois le retard de développement moteur est évident et l'enfant présente peu d'aptitudes à s'asseoir ou à se déplacer. C'est durant cette période que l'on remarque aussi le ralentissement de la croissance du périmètre crânien.

Entre 1 et 3 ans le retard de développement est évident et s'accompagne d'hyper-motricité ainsi que d'une diminution de la capacité d'attention. On peut remarquer aussi, à cette période, un retard marqué du langage. Des crises d'épilepsie, en général de faible amplitude, sont observées dans 40% des cas. Les enfants SA n'ayant pas eu de crise d'épilepsie à l'âge de 8 ans font partie de la minorité.

Entre 3 et 8 ans les difficultés associées à la marche sont importantes en raison des mouvements saccadés et de l'hypotonie. Les troubles du sommeil sont très fréquents.

Entre 8 et 15 ans la majeure partie des difficultés de l'enfant persistent mais avec une tendance à l'amélioration. Il ne semble pas y avoir d'aggravation de la condition neurologique. Le développement sexuel se présente avec un retard variant de 1 à 3 ans.

A partir de 15 ans peu d'informations sont disponnibles sur la progression du syndrome et sur les conséquences pour les personnes atteintes. Les jeunes adultes continuent à apprendre et on ne relève pas de dégradation grave de leur état physique avec le temps. Leur espérance de vie n'est pas restreinte du fait du syndrome.